Introducción:

Las leucemias agudas mieloblásticas (LAM) representan el 80% de las leucemias agudas en adultos y actualmente se caracterizan basándose en diversas anomalías citogenéticas y moleculares. El gen de la nucleofosmina 1 (NPM1) se encuentra mutado en aproximadamente un tercio de las LAM recién diagnosticadas, lo que tiene un rol significativo en el pronóstico y en el tratamiento. La Organización Mundial de la Salud clasifica a las LAM con esta mutación como una entidad aparte y el International Consensus Classification la clasifica dentro del grupo de neoplasias mieloides con alteraciones genéticas recurrentes con un número de blastos mayor o igual al 10%. Las mutaciones en NPM1 se asocian con mayor sobrevida, pero clínicamente estos pacientes constituyen un grupo muy heterogéneo debido a que frecuentemente NPM1-mutado se presenta con otras mutaciones. Los pacientes con NPM1-mutado, en ausencia de FLT3-ITD y cariotipo normal, presentan un pronóstico favorable; en cambio los pacientes con NPM1-mutado y FLT3-ITD presentan un factor pronóstico intermedio. Existe el doble de probabilidad de tener FLT3-ITD si se encuentra NPM1-mutado en comparación con los que no tienen esta mutación. La detección de un patrón fenotípico aberrante específico, en células leucémicas y/o en monocitos remanentes en pacientes con LAM, tiene un alto valor predictivo de la presencia de NPM1-mutado.

Objetivos:

Estudiar la correlación de un patrón fenotípico aberrante por citometría de flujo (CF) con los hallazgos por biología molecular, en pacientes adultos con diagnóstico de LAM en el período 2020-2022.

Metodología:

Un total de 23 muestras de sangre periférica o médula ósea de pacientes con LAM, incluyendo 7 muestras con NPM1-mutado y 16 muestras con NPM1-no mutado, se estudiaron por CF multiparamétrica en un citométro de 10 colores (Navios EX, Beckman-Coulter). Se utilizó un panel de anticuerpos de acuerdo a la sospecha clínica y los datos se analizaron utilizando el software Kaluza Analysys 2.1®. La detección de NPM1-mutado se llevó a cabo por la reacción en cadena de la polimerasa con el kit LightCycler® TaqMan® Master en la plataforma Rotor-Gene®Q.

Resultados:

Al analizar las células leucémicas y/o los monocitos remanentes de pacientes con LAM NPM1-mutado, se observó un patrón fenotípico alterado caracterizado por un asincronismo madurativo en el que las células adquieren primero CD300e y posteriormente CD14 (6/7, un caso indeterminado) y/o adquieren primero CD35 y posteriormente CD14 (6/7, un caso indeterminado). En los pacientes con LAM NPM1-no mutado, se observaron mayoritariamente patrones madurativos conservados CD14/CD300e (16/16) y CD14/CD35 (13/15).

Conclusiones:

La detección por CF de un patrón fenotípico aberrante en los trayectos madurativos CD14/CD300e y/o CD14/CD35 en pacientes con LAM, permite sospechar la presencia de la mutación NPM1 de forma rápida y sensible, lo que puede orientar los estudios de biología molecular contribuyendo a un diagnóstico temprano y a la decisión terapéutica.

Introducción:

Las nuevas terapias adaptadas al riesgo han mejorado la supervivencia de los pacientes con Leucemia Aguda Mieloblástica (LAM). Se ha demostrado que la adición de Gemtuzumab Ozogamicin (GO), un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno de superficie CD33 unido covalentemente a calicheamicina, mejora significativamente la sobrevida libre de eventos (17,3 vs 9,5 meses) en pacientes con LAM CD33+ de riesgo favorable. Este beneficio se ve particularmente en pacientes con alteraciones citogenéticas Core Binding Factor, aumentando en un 20% la sobrevida global a 6 años, lo que justifica su uso en combinación con quimioterapia de inducción y consolidación en estos pacientes. Sin embargo, el beneficio del agregado de GO en pacientes con LAM de riesgo intermedio es limitado, y ausente en riesgo adverso.

Objetivos:

Metodología:

Presentamos 2 casos clínicos de pacientes asistidos en nuestro centro, siendo el primer reporte nacional de uso de GO en adultos.

Resultados:

Caso clínico 1: SM, 28 años. 5 hermanos consanguíneos. Debut en abril de 2022 de LAM de riesgo favorable con inv(16). Recibe 7+3 logrando remisión parcial (RP) por lo que se realiza reinducción con 7+3 alcanzando la remisión completa citomorfológica (RCC) con enfermedad mínima residual (EMR) de 0,01% por citometría de flujo (CF). Se decide consolidar con FLAG/FLAG-GO alternados, recibiendo 6 ciclos en total. Durante el uso de GO, presenta hepatotoxicidad leve que no requiere suspensión del fármaco. Posteriormente aumento progresivo de EMR por lo que se opta por Trasplante Alogénico con hermano HLA idéntico. Se procede al mismo sin complicaciones asociadas, y sin desarrollo de síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS). Caso clínico 2: SM, 35 años. 3 hermanos consanguíneos. Diagnostico de LAM de riesgo favorable con t(8,21) en febrero de 2023. Recibe 7+3 logrando RP, por lo que se decide reinducción con 7+3-GO con buena tolerancia. Alcanza la RCC y una EMR 0,038% por CF. Continua consolidación con FLAG/FLAG-GO alternados, actualmente recibiendo segundo ciclo. Presenta durante administración de GO chucho solemne y fiebre que se interpreta como efecto adverso al fármaco. Paciente continua en tratamiento, sin otras complicaciones asociadas al fármaco.

Conclusiones:

Conclusión: Las principales complicaciones asociadas al uso de GO son la hepatotoxicidad, el riesgo de SOS y las reacciones infusionales. Aunque el primer paciente presento toxicidad hepática, la misma fue leve y no comprometió la continuidad del tratamiento. Su uso no limitó la realización posterior de Trasplante Alogénico, el cual se llevó a cabo sin complicaciones y sin SOS asociada. En nuestra experiencia la administración de GO a dosis de 3 mg/m2 fue segura, bien tolerada, no desarrollando efectos adversos graves que lleven a su interrupción.

Introducción:

Los sindromes mielodisplásicos (MDS) constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades clonales adquiridas de la stem cells hematopoyética caracterizados por una hematopoyesis ineficaz con alteraciones funcionales y morfológicas de las células sanguíneas (displasia) que conduce al desarrollo de citopenias periféricas y mayor riesgo de progresión a AML.

Clínica / Paraclínica:

Sexo masculino, 76 años, en estudio por anemia, se diagnostica sindrome mielodisplásico con sideroblastos en anillo y mutación SF3B1 por secuenciación masiva.Al debut anemia moderada mal tolerada con elementos de sindrome funcional anémico.Recibe tratamiento con factores estimulantes de la eritropoyesis con buena respuesta inicial haciéndose refractario en la evolución y requiriendo transfusiones de GR.

Diagnóstico:

El diagnóstico de MDS se basa en la evaluación cuantitativa y cualitativa de un frotis de sangre periférica, cito-histología de la médula ósea, análisis de inmunofenotipo por citometría de flujo, citogenéticos por cariotipo convencional o FISH y mutacionales.

Tratamiento realizado:

Recibe Luspatercept con muy buena respuesta con cifras de con HB 11, independizándose de las transfusiones. No tuvo efectos adversos significativos como dolores óseos, artromialgias ni fatiga.

Evolución:

Los pacientes con MDS se clasifican en 2 categorías principales de riesgo (bajo y alto) utilizando herramientas de estratificación de riesgo validadas, como el Sistema de Puntuación de Pronóstico Internacional (IPSS), su versión Revisada IPSS-R y más recientemente, el molecular IPSS (IPSS-M).La clasificación de la WHO puede correlacionarse con el riesgo de enfermedad, pero por lo general se utilizan las herramientas previamente descritas. Algunos datos sugieren que el MDS con mutación SF3B1, caracterizado por sideroblastos en anillo, eritropoyesis ineficaz y un curso clínico indolente, debe reconocerse como una entidad nosológica distinta.

Revisión bibliográfica relacionada al caso presentado con discusión del mismo:

La mediana de edad es de 70 años. La mayoría de los diagnósticos de MDS son de bajo riesgo (LR-MDS), lo que indica un riesgo relativamente menor de muerte o progresión a AML en el período inmediato posterior al diagnóstico. Sin embargo, la presencia de anemia y complicaciones relacionadas con las citopenias, transfusiones e infecciones pueden afectar negativamente las condiciones comórbidas preexistentes, reduciendo potencialmente la calidad de vida y aumentando la mortalidad de estos pacientes en relación con la población general.

Conclusiones:

El estudio MEDALIST, fase III, doble ciego, controlado, comparó Luspatercept vs. Placebo, en pacientes con MDS de muy bajo, bajo y riesgo intermedio con sideroblastos en anillo.El end point primario fue la independencia transfusional durante 8 semanas, se logró en el 38% de los pacientes con luspatercept vs. 13% del grupo placebo. Incluye pacientes con requerimiento transfusional y sin respuesta o refractarios a EPO.Luspatercept, agente de maduración eritroide, está indicado para el tratamiento de pacientes con anemia dependiente de transfusiones debida a MDS de riesgo muy bajo, bajo e intermedio, con sideroblastos en anillo, que obtuvieron una respuesta insatisfactoria o no son candidatos a los tratamientos con eritropoyetina.

Bibliografía relevante al caso:

Introducción:

Las leucemias pertenecen a un grupo de neoplasias clonales con transformación maligna de células hematopoyéticas. En las Leucemias agudas (LA) dicha transformación ocurre en estadios precoces de diferenciación de los progenitores hematopoyéticos. Se clasifican enLeucemias Agudas Linfoblásticas (LAL) o Mieloblásticas (LAM).La citogenética contribuye al diagnóstico, clasificación y pronóstico de las LA. Las anomalías cromosómicas recurrentes proporcionan información sobre el mecanismo molecular, y algunas de ellas establecen diagnóstico independientemente del número de blastos.

Objetivos:

Establecer la frecuencia de alteraciones citogenéticas y su concordancia con el estudio de FISH y Biología Molecular (BM), en muestras de LA procesadas en el laboratorio de la Asociación Española.

Metodología:

Estudio transversal, y analítico. La información se obtuvo a partir de resultados obtenidos del análisis de material cromosómico en el Laboratorio de la Asociación Española, en el período Octubre 2019 a Mayo 2023, con dato clínico de LA. Los datos fueron extraídos del Software Metasystems, y fueron procesados en hoja de cálculo Microsoft Excel.

Resultados:

Se obtuvieron 4999 casos en el período de estudio, siendo 557 casos de LA (11%). De estos, 288 casos fueron LAM (52%), 236 LAL (42%), y 33 no se especificó el linaje (6%). De los 288 casos de LAM, 161 presentaron un cariotipo normal (56%), 115 cariotipo patológico (40%), y 12 en los cuales no se obtuvieron metafases (4%). Dentro de los cariotipos patológicos las anomalías cromosómicas recurrentes objetivas fueron: t(15;17), t(8;21), inv(16)/t(16;16), t(9;11). De los 236 casos de LAL, 132 presentaron un cariotipo normal (56%), 67 cariotipo patológico (28%), y 37 en los cuales no se obtuvieron metafases (16%). Dentro de los cariotipos patológicos describimos las siguientes anomalías cromosómicas: t(9;22), t(4;11), t(1;19), hiperdiploidías, e hipodiploidías. De los 33 casos de LA sin linaje, 16 (49%) presentaron un cariotipo normal, 9 (27%) presentaron un cariotipo patológico, y en 8 (24%) no se obtuvo metafases. Dentro de los cariotipos patológicos describimos las siguientes anomalías: t(15;17), +8, y t(9;22). Todas las LA fueron informadas en un promedio de 10-11 días.Con respecto a los 577 casos de LA, solamente a 128 se les realizó estudio por FISH. De estos, en 126 casos (98%) los hallazgos fueron concordantes con el cariotipo. De las anomalías moleculares con detección citogenética se observó una concordancia de 17 en 19 casos para t(15;17), y 4 de 5 casos para inv(16)/t(16;16).

Conclusiones:

Actualmente no contamos con datos publicados de frecuencias de alteraciones citogenómicas y moleculares en LA en nuestro medio . Es importante conocer la epidemiología de estas hemopatías, así como también las herramientas con las que contamos para su evaluacióny seguimiento. Este trabajo permite profundizar el conocimiento de la epidemiología local, y demuestra el valor de la complementariedad entre técnicas conociendo su concordancia.

Introducción:

En leucemia mieloblástica aguda (LMA) sin tratamiento previo en adultos mayores de 75 años o no aptos para quimioterapia a altas dosis, el venetoclax ha demostrado su eficacia asociada a agentes hipometilantes o citarabina a bajas dosis. En esta población vulnerable continua siendo un desafío clínico-terapéutico debido a las escasas opciones terapéuticas disponibles, sin embargo, es importante empezar a incluirlos para lograr experiencia suficiente y así mejorar su pronóstico en nuestro medio.

Clínica / Paraclínica:

82 años, masculino, comorbilidades: exfumador, hipertenso. Comienza en octubre del 2020 con síndrome funcional anémico dado por fatigabilidad mareos y disnea a medianos esfuerzos. No dolor tóracico no palpitaciones. Epistaxis unilateral, niega otros sangrados mucosos. Refiere equimosis espontáneas. Infecciones respiratorias a repetición en los últimos meses. No dolores óseos, ni fiebre.Ex físico: lúcido, buen estado general. ECOG 1. PyM: mucosas hipocoloreadas. Bien hidratado y perfundido. Se observan equimosis en ambos MMSS. No petequias. LG:s/p CV: RR 60 cpm, ruidos alejados. No se auscultan soplos. Edemas perimaleolares. PP: Mav conservado, sin estertores. ABD:blando, depresible, no esplenomegalia. Paraclínica al ingreso(10/22) Hemograma: Hb 8 g/dl, GB: 2100 N: 600 PLT 44000.Urea: 80mg/dl, Creatinina: 1,27mg/dl. Funcional Hepatico y crasis dentro de parámetros de referencia. Mielograma e inmunofenotipo de médula ósea (11/2020): se destaca la presencia de un 33,6% de blastos de línea mieloide caracterizados por el siguiente perfil fenotípico: CD45+/-, CD34+/+, CD117+/+, MPO-/-, HLADR+/+, CD33+/+, CD13+/- (i), CD11b-/+, CD38+/-, CD64-/-, CD15-/-, CD16-/-, CD10-/-, CD123+/-(i), CD4-/-, CD7-/-, CD56-/-, CD19-/-.

Diagnóstico:

LMA

Tratamiento realizado:

Comienza tratamiento con hipometilantes (27/11) 5-azacitidina s/c 130 mg s/c dia por 7 dias y se inicia recurso para asociar venetoclax. Recibe 5 ciclo de azacitidina solo y al sexto ciclo se agrega venetoclax a dosis escalonada. Durante todo el tratamiento especifico hasta lograr EMR negativa recibio quimiprofilaxis, allopurinol

Evolución:

Complicaciones: neutropenia febril previo inicio de 2 ciclo de 5-azacitidina, hemocultivo E. coli sensible a piperacilina que recibe por 14 dias.Hemograma normal y IFT de MO con EMR negativa. (06/2021).Según la evidencia en el trabajo de DiNardo y col. con un seguimiento de 12 meses se demostró ventaja en remisión completa y un aumento no significativo de sobrevida global, 7,2 versus 4,1 meses (p=0.1). Con un seguimiento adicional de 6 meses la sobrevida global fue superior en el grupo de venetoclax con una reducción de la mortalidad del 30%.Nuestro paciente presenta actualmente una sobrevida libre de progresion de 32 meses.

Revisión bibliográfica relacionada al caso presentado con discusión del mismo:

DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. 5-Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. NEJM. 2020 Aug 13;383(7):617- 629

Conclusiones:

Con el advenimiento de nuevas drogas target, la combinación de hipometilantes junto a venetoclax en adultos mayores han mejorado la tasa de remisión y de sobrevida global mejorando la calidad de vida de este grupo etario.

Bibliografía relevante al caso: