Introducción:

El mieloma múltiple (MM) generalmente se diagnostica tardíamente, afectando la calidad de vida y supervivencia global, generando alto costo para el sistema de salud. Las etapas precursoras de MM pueden detectarse fácilmente mediante estudios inmunoproteicos. Sin embargo, no existe aún consenso sobre las ventajas del screening poblacional de estas entidades. Un estudio islandés reportó una prevalencia de 4,9% de gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) y 0,5% de MM asintomático en >40 años. Este es el primer estudio uruguayo dirigido a conocer nuestros datos.

Objetivos:

Evaluar la prevalencia de las gammapatias monoclonales (GM) en la población adulta de Uruguay y evaluar la progresión a enfermedad activa.

Metodología:

Estudio descriptivo prospectivo, de cohorte única, nacional, realizado en el Hospital de Clínicas, Montevideo. Toda la población uruguaya ≥ 40 años fue invitada a participar. El reclutamiento comenzó en octubre-2021 y finalizó en octubre-2022. Se excluyeron pacientes con GM diagnosticadas previamente. Se utilizó CAPILLARYS 2 Flex Piercing para análisis de proteínas e inmunotipificación, Hydrasys 2 para inmunofijación, y Freelite (The Binding Site) para cadenas livianas libres en suero. Al detectar un componente monoclonal (CM), la evaluación diagnóstica y eventualmente terapéutica se realizó según las recomendaciones internacionales vigentes (Fig 1)

Resultados:

Se reclutaron 3905 participantes; la mediana de edad fue 56 años (40-104), y 58,4% eran mujeres. Se encontró CM en 104 pacientes (prevalencia 2,7%), con una mediana de edad de 63 años (40-88). La mediana de edad fue 55 a (40-104) en los pacientes sin CM. La mediana de CM fue 0,5 g/dl, (0,1-2 g/dl); 10,6% tenía CM no cuantificable, y 3,8% biclonal. El CM fue IgG en 76%, IgA en 13,4%, IgM en 7,7%, Kappa en 1,9%, y Lambda en 1%. La mediana de sFLC kappa, lambda y ratio (rFLC) fue 23,5 mg/l, 18,5 mg/l y 1,3, respectivamente. La rFLC fue anormal en 32% (33/102). Se diagnosticó MGUS en 96 casos, 54 riesgo bajo, 34 riesgo intermedio-bajo, 8 riesgo intermedio-alto; 1 MM asintomático, 3 MM activos y 2 macroglobulinemias de Waldenström asintomáticas. (Tabla 1) Los pacientes con MM activo no presentaban daño de órgano blanco; el tratamiento se inició en el siguiente mes desde el diagnóstico. 1% tenía antecedente familiar de MM. No se encontró asociación significativa entre CM y género o comorbilidades. La prevalencia de CM fue 1,26% entre 40-49 años, 1,92% entre 50-59 años, 3,11% entre 60-69 años, 6,78% entre 70-79 años y 7,14% en >80 años. La edad >50 años se asoció con un riesgo significativo de presentar una gammapatía monoclonal (OR 2,9; IC 95% 1,87-4,5, p<0,01).

Conclusiones:

La prevalencia de MGUS fue 2,45% y la de MM (asintomático + activo) 0,1%. La edad >50 años aumenta significativamente el riesgo de CM. El seguimiento y ampliación del estudio permitirán refinar la estrategia de screening.

Introducción:

El trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos es un tratamiento estándar para pacientes portadores de mieloma múltiple. El acondicionamiento utilizado es con melfalán en altas dosis y es tema de debate si es necesario criopreservar o no las células progenitoras durante el período de administración de quimioterapia.

Objetivos:

Evaluar diferencias respecto a recuperación neutrofílica, plaquetaria, requerimiento transfusional y complicaciones peritrasplante en dos centros de Uruguay: Hospital Británico (HB) utilizando criopreservación a -196oC con dimetilsulfóxido (DMSO) y Hospital Maciel (HM) conservando los progenitores entre 2o y 8oC por hasta 96 horas durante el acondicionamiento.

Metodología:

Estudio retrospectivo analizando dos cohortes apareadas en función de edad, sexo, estadio, estratificación de riesgo por ISS y status pre trasplante, a razón de 1:2 HM/HB realizado entre julio de 2018 a febrero de 2021. (Tabla 1).

Resultados:

La mediana de recuperación neutrofílica fue de 11 días en ambos grupos (rango HM: 10-12; HB: 9-12) p=0.27 (NS). La mediana de recuperación plaquetaria fue de 13 días para HM (rango 11-18) y 11 días para HB (rango 8-23) p=0.46 (NS). Respecto al requerimiento transfusional, en glóbulos rojos fue mediana 0 para HM (rango 0-3) y para HB 1 (rango 0-4), para concentrados plaquetarios de donante único fue 2 para HM (rango 0-14) y para HB 2 (rango 1-12). En el grupo criopreservado se observaron reacciones adversas leves durante la infusión en 5 casos (náuseas, vómitos, disgeusia, rubor facial, dolor precordial transitorio). 36% presentaron mucositis en grupo HM vs 100% en HB (p=0.001). Se observó neutropenia febril en 47% en HM vs 87% del HB (p=0.001). Se observó 1 hemocultivo positivo en HM y 3 en HB. No se observó fallo de injerto ni mortalidad en los primeros 100 días post trasplante en ninguno de los grupos. Los días de internación fueron 21 (rango 18-27) para HM y 24 (rango 20-41) para HB (p=0.18, NS). (Tabla 2)

Conclusiones:

La comparación realizada no observa diferencias significativas en la recuperación hematimétrica, requerimiento transfusional ni días de hospitalización. Se observa menor incidencia de mucositis y neutropenia febril en el grupo del HM que podría estar en relación con diferentes prácticas de prevención de mucositis y profilaxis antiinfecciosa entre los centros. Como es de esperar, el grupo criopreservado presentó reacciones en la infusión asociadas al uso de DMSO aunque las mismas fueron leves. En suma: ambas estrategias se muestran seguras y eficaces para reestablecer la hematopoyesis. La infusión en fresco puede disminuir costos, evitar toxicidad por DMSO y constituye una opción segura, que puede ser de particular importancia en situaciones donde la criopreservación no es factible.

Introducción:

El síndrome de VEXAS (Vacuolas, Enzima E1, ligado al cromosoma X, autoinflamatorio, somático) descrito en 2020, se caracteriza por de anemia macrocítica, trombosis venosas recurrentes, vacuolas en precursores mieloides y eritroides y fenómenos inmunomediados que no responden a tratamientos modificadores de la enfermedad y corticoides. Suele darse en hombres en la sexta década de la vida, es debido a una mutación en el gen UBA1 (Ubiquitin like modifier activating enzyme 1) que está localizado en el cromosoma X y que codifica para le enzima E1, esencial para el proceso de ubiquitilación de proteínas.

Clínica / Paraclínica:

varón, 72 años, 2018 uveítis, artralgias, trombosis venosa superficial en safena interna derecha, y trombosis venosa profunda de subclavia derecha. Se descarta neoplasia subyacente y se plantea enfermedad autoinmune/autoinflamatoria. Recibe tratamiento con Corticoides, Micofenalato e Hidroxicloroquina, sin lograr remisión clínica ni analítica con PCR y VES elevados. En 2020 pancitopenia con macrocitosis. Mielograma con inmunofenotipo compatible con mielodisplasia con displasia en línea eritroide y granular sin exceso de blastos. En 2021 profundiza anemia y plaquetopenia, alto requerimiento transfusional. Biopsia de medula ósea: hipercelular con predominio de la serie granulocítica y elementos de dishemopoyesis sin aumento de blastos. Estudio citogenético y FISH sin anomalías. En 2021 brote de su enfermedad con fiebre, artralgias, aftas orales, eritema asociado a edema periorbitario. Se realizan bolos de metilprednisolona, colchicina, y en la evolución se agrega metotrexate a dosis bajas y eritropoyetina. Dado que agrava pancitopenia, se suspende Metotrexate e inicia Tocilizumab. En 2022 lesión en lengua, la anatomía patológica evidencia proceso inflamatorio granulomatoso.

Diagnóstico:

Enfermedad Autoinflamatoria y Síndrome Mielodisplásico (probable síndrome VEXAS). Se realizó análisis de NGS con panel mieloide mostrando 2 variantes en los genes TET2 c.2746C>T, VAF 37.2% y DNMT3A c.1483del con VAF 41.8%, lo que apoya el planteo de SMD. Se realizó secuenciación Sanger de gen UBA1 que mostró la variante patogénica c. 122T>C; p. Met41Thr (figura 1).

Tratamiento realizado:

Se confirma el diagnóstico de Síndrome VEXAS. Se inicia tratamiento hipometilante con 5 Azacitidina 75 mg/m2 por 7 días mensual con lo cual se logra independencia transfusional y con mejoría del estado general y de la calidad de vida.

Evolución:

Revisión bibliográfica relacionada al caso presentado con discusión del mismo:

Figura 1. Secuenciación Sanger de gen UBA1 donde se muestra el cambio de variante.

Conclusiones:

VEXAS es una nueva entidad diagnosticada a fines del 2020, originada por una mutación somática ligada al cromosoma X del gen UBA1, para su diagnóstico es necesario un alto índice de sospecha, un laboratorio de biología molecular que lo confirme y un equipo interdisciplinar que lo trate.

Bibliografía relevante al caso:

Beck, D.B., et al., Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory Disease. N Engl J Med, 2020. 383(27): p. 2628-2638.

Introducción:

Paciente afrodescendiente con rasgo falciforme y anemia microcítica e hipocrómica de larga evolución. Se plantea alfa-talasemia menor asociada, se realiza diagnóstico molecular confirmatorio y se inicia estudio familiar.

Clínica / Paraclínica:

Sexo femenino, 59 años, afrodescendiente. Antecedentes Patológicos: LES sin actividad actual en tratamiento con hidroxicloroquina, prednisona, vitamina D, calcio y acido fólico 1mg VO día. HTA en tratamiento con losartan 50mg día. Antecedentes Familiares: Hermana menor (55 años) con anemia crónica no estudiada. Padre con anemia crónica sin diagnóstico, fallecido a los 80 años. Antecedentes Hematológicos: Rasgo drepanocítico. Diagnosticado en 2016 de forma incidental en valoración de HbA1c. Anemia microcítica hipocrómica de 10 años de evolución de hasta 7,5 g/dL. Con planteo de anemia inflamatoria recibió EPO hasta 30.000 UI/sem. Enfermedad Actual: Por persistencia de anemia sintomática a pesar del tratamiento instaurado se decide re evaluar etiología. De la historia clínica se destaca: disnea CFII, palpitaciones, astenia. No infecciones recurrentes, no dolores óseos, no elementos de ETEV, no historia de sangrados. EF a destacar: esplenomegalia GII.

Diagnóstico:

Paraclínica relevante:

Se destaca concentración de HbS en electroforesis de 27% valor que no define rasgo falciforme por lo que se sospecha otra hemoglobinopatía asociada. Revisada la evidencia disponible se plantea rasgo falciforme + alfa-talasemia menor.Para establecer el diagnóstico se realiza estudio molecular en CENUR-Salto con técnica de Gap-PCR con resultado patológico: Alfa-talasemia, fenotipo a+/a+ con genotipo homocigoto para del-3.7, confirmándose la sospecha clínica.

Rasgo falciforme y alfa talasemia menor (-+/-+) homocigota para deleción alfa-3.7.

Tratamiento realizado:

Se interrumpe tratamiento con EPO, se ajusta seguimiento y tratamiento de soporte según requerimiento transfusional, se incrementa dosis de folato, se realiza consejeria genética y se inicia estudio familiar.

Evolución:

Paciente se mantiene clínicamente estable, al momento sin requerimiento transfusional. Se realiza consejería genética a paciente y familiares. Se plantea posibilidad de estudio familiar, que actualmente se encuentra en desarrollo.

Revisión bibliográfica relacionada al caso presentado con discusión del mismo:

Los niveles reducidos de HbS (<40%) pueden indicar una variante diferente que migre a la misma zona en el gel de electroforesis o la co-herencia de alfa-talasemia. Siendo el segundo más común, existiendo reportes en Holanda de alfa talasemia en 30% de casos de HbS. En Uruguay, no se ha reportado casos similares.

Conclusiones:

De acuerdo a la revisión realizada, este es el primer caso de asociación con diagnóstico molecular confirmatorio de alfa talasemia menor y rasgo drepanocitico en un adulto en Uruguay . Además de las implicancias sobre la paciente y su familia como la consejería genética y el estudio familiar, nos alerta sobre la posibilidad de otros diagnósticos diferenciales en pacientes portadores de anemias crónicas de difícil manejo.

Bibliografía relevante al caso:

Giordano PC. Strategies for basic laboratory diagnostics of the hemoglobinopathies in multi-ethnic societies: interpretation of results and pitfalls. Int J Lab Hematol [Internet]. 2013;35(5):465–79. Available from: http://dx.doi.org/10.1111/ijlh.12037

Introducción:

El mieloma múltiple (MM) es la segunda neoplasia hematológica en frecuencia; sin embargo el MM IgM representa el 0,5% del total. El objetivo de este reporte es presentar un caso clínico de MM IgM que se presenta con Enfermedad de von Willebrand (EvW) adquirida e hiperviscosidad.

Clínica / Paraclínica:

Mujer, 57 años. Ingresa por equimosis espontáneas y gingivorragia persistente 15 días post-extracción dentaria, acompañado de síndrome funcional anémico, visión borrosa y somnolencia. Del examen se destaca piel pálida, equimosis en miembros superiores y taquicardia 100 cpm. Paraclínica al ingreso: TABLA 1. Resto de paraclínica: PEF en suero: pico monoclonal (PM) IgM Kappa 5,9 g/dL. sFLC: Kappa 16.48 y Lambda 4.75, ratio de 3.47. Proteinuria 24 horas negativa. Beta 2 microglobulina de 2,7. LDH de 213 U/l. Calcemia normal. Citogenético de médula ósea sin metafases. MYD88 L265P negativo. Tomografía de baja dosis evidencia múltiples lesiones líticas en calota y columna vertebral. TC cráneo: normal. Fondo de ojo: sin dato.

Diagnóstico:

Tabla 1: Paraclínica al ingreso

Mielograma: sustitución por 60% plasmablastos.

Biopsia de médula ósea: infiltración del 99% por células plasmáticas y plasmablastos clonales que apoya el diagnóstico de mieloma múltiple.

En suma: : MM plasmablástico IgM-Kappa, estadio III-A, ISS 2 y R-ISS 2 que se presenta con EvW y síndrome de hiperviscosidad.

Tratamiento realizado:

Recibe ácido tranexámico y 2 recambios plasmáticos de urgencia, logrando reducción del PM a 2.8 g/dl; se indican 2 ciclos de CyBorDex seguido de VRD.

Evolución:

Logra muy buena respuesta parcial (PEF negativo, inmunofijación positiva) y retroceso completo de síntomas. Se consolidará con autotrasplante de progenitores hematopoyéticos

Revisión bibliográfica relacionada al caso presentado con discusión del mismo:

La mayoría de los pacientes con EvWa (48%) presentan una enfermedad linfoproliferativa o desorden de células plasmáticas subyacentes. La EvW adquirida en el MM IgM es un trastorno infrecuente que puede asociarse a paraproteinemia IgM, vinculado a su actividad de anticuerpo que interfiere con la función del FvW, la cual suele presentarse con sangrado inhabitual. La presencia de PM IgM puede provocar un síndrome de hiperviscosidad (SHV), debido a su elevado peso molecular y tendencia a polimerizar. Planes basados en bortezomib son el estándar de tratamiento del MM IgM logrando buenas respuestas, como la evidenciada en este caso.

Conclusiones:

El MM IgM es una entidad infrecuente que puede presentarse como un SHV asociado a EvW adquirida y riesgo de sangrado severo. Su rápido reconocimiento tiene implicancias pronósticas y terapéuticas.

Bibliografía relevante al caso:

Luis Palomera, Teresa Olave, José M. Domingoa, Martín Gutiérrez. Med Clin (Barc) 2002;118(12):479I. Djunic, I. Elezovic, V. Ilic, D. Tomin, N. Suvajdzic-Vukovic, J. Bila, D. Antic, A. Vidovic, N. Milosevic-Jovcic. Acquired von Willebrand syndrome in multiple myeloma. Hematology, 16 (4) (2011), pp. 209-212

Introducción:

Uno de los rasgos mas distintivos de la leucemia linfocítica crónica (LLC) es su heterogeneidad. Esta característica forma parte de un problema mayor en la clínica porque impide predecir con certeza la evolución de la enfermedad. El estado mutacional de los genes IgVH ha sido utilizado como marcador pronóstico, identificando dos subgrupos: pacientes con genes no mutados (NM), de peor pronóstico y pacientes mutados de mejor pronóstico. A pesar de la importancia de dicha metodología a nivel grupal, su utilidad clínica a nivel individual es limitada. Por ejemplo, en el subgrupo NM, existen pacientes que nunca necesitaran terapia, otros cuya necesidad de tratamiento oscila desde 1 a 5 años. Intentando encontrar nuevos marcadores pronósticos, nuestro grupo describió que una alta expresión de la enzima AID correlacionaba con la progresión de la enfermedad en pacientes NM (Oppezzo et al.,Blood,2003).

Objetivos:

Tratando de entender cuál es el papel de AID en la progresión leucémica y su utilidad en el pronóstico se plantearon estos objetivos: 1) Optimizar un método de fácil uso en la clínica hospitalaria que permita cuantificar la expresión de AID; 2) Evaluar si la combinación del perfil mutacional IgVH y la expresión de AID pueden convertirse en un método pronóstico.

Metodología:

Previa aprobación del comité de Ética institucional y firma del consentimiento informado se utilizaron muestras de sangre de pacientes con LLC. Las células fueron almacenadas en el BioBanco del Grupo Uruguayo de LLC y descongeladas para realizar los experimentos. Técnicas de FISH, extracción de RNA, obtención de DNA copia y PCR cuantitativa fueron utilizadas. La cohorte estudiada fue de 310 pacientes analizándose al diagnóstico el estado mutacional IgVH, las anormalidades cromosómicas típicas de LLC y los niveles de expresión de AID.

Resultados:

Nuestros resultados muestran que células tumorales de pacientes NM, AID positivas (AIDpos) presentan mayoritariamente los rearreglos IgVH_1-02, 1-69, 3-30 y 4-39, (subgrupo 1). El resto de los pacientes (NM o mutados, expresando o no AID), no muestran un uso específico de rearreglos IgVH, (subgrupo 2). Impulsados por estos datos, evaluamos el tiempo al primer tratamiento (TPT) de aquellos pacientes NM del subgrupo 1 y 2 de acuerdo a la expresión de AID. Nuestros resultados muestran diferencias estadísticas significativas indicando que los pacientes NM/AIDpos del Subgrupo_1 necesitan un tratamiento más temprano x̄-TPT=7 meses, n=51) que el resto los otros grupos de pacientes analizados.

Conclusiones:

Este trabajo propone que el estudio del perfil IgVH asociado al de expresión de AID identifica una nueva entidad en la LLC correspondiente a pacientes que necesitarán tratamiento antes del año. Teniendo en cuenta que dicho subgrupo representa ≈15% del total deuna cohorte típica de LLC, la utilización de esta metodología podría resultar una herramienta de gran utilidad clínica una vez validada en diferentes centros hospitalarios.